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La mortalidad durante el siglo xx y la contribución de la vacunación.
Por Silvia Llácer. Bióloga Sanitaria, con Máster en Estadística Aplicada.
Escuchamos y leemos a menudo que la vacunación ha tenido un importante impacto en la disminución de la mortalidad debida a enfermedades infecciosas, enfermedades que se cobraban la vida de varias decenas de miles de españoles al año. Pues bien, eso no es cierto y se puede demostrar con datos oficiales. Para no abrumar a quien no desea leer en exceso, voy a hacer primero un resumen de los puntos más importantes y luego lo me extenderé para el que desee información más detallada. Por supuesto toda afirmación está basada en literatura científica publicada que adjunto como referencias.
Resumen.
- La mortalidad debida a enfermedades transmisibles ha ido reduciéndose progresivamente y hacia el 1960 la reducción total fue de aproximadamente el 84% (ver Gráfico 1 ) [1].
Ese 16% de mortalidad restante vemos que se debía mayoritariamente a neumonía, gripe y tuberculosis (ver Gráficos 2 y 3 ). Dicha mortalidad también fue reduciéndose progresivamente. Ninguna vacuna se usó que justificara el descenso de esa mortalidad residual, salvo la BCG (para la tuberculosis), que empezó a tener buenas coberturas el 1965, cuando ya la mortalidad descendió considerablemente, en cualquier caso la efectividad de la vacuna aún hoy está en discusión [1][10][11][12].
La vacunación en España antes de los años 60 era escasa, se vacunaba de difteria y tuberculosis (con bajas coberturas) y de viruela, entre 1959 y 1963 se vacunó de poliomelitis (vacuna de Salk) pero las coberturas fueron muy deficitarias por falta de vacunas. Hasta 1964 no se empezó con la vacuna generalizada y masificada, primero de poliomelitis (vacuna Sabin), al año siguiente se empezó la con triple bacteriana (DTP Difteria, Tétanos, Pertussis), esta alcanzó coberturas vacunales relativamente altas (70%). La vacuna del sarampión no llegó hasta 1978 (hubo una el 1968 que se retiró al cabo de dos años por serias limitaciones en su respuesta inmunogénica).
[1][2][49].
Discusión.
Si la vacunación empezó a aplicarse de forma generalizada (coberturas aproximadas de un 70%) hasta bien entrada la década de los 60 (con la única excepción de la vacuna de la viruela) y para esa época la mortalidad había bajado más de un 80% y derivándose principalmente a enfermedades para las que no había vacuna en esa época (gripe, neumonía) o cuya efectividad se ha puesto seriamente en duda (tuberculosis), resulta inverosímil pensar que las vacunas han contribuido de forma significativa en evitar muertes por epidemias.
Conclusión.
Asociar el descenso de la mortalidad por enfermedades infecciosas con la vacunación es desconocer seriamente la histórica epidemiológica de nuestro país.
Detalle.
Pasemos ahora al análisis detallado, pero primero veamos algunas declaraciones oficiales sobre las vacunas: “La inmunización evita cada año en todos los grupos de edad numerosas muertes por difteria, tétanos, tos ferina y sarampión. Es una de las intervenciones de salud pública más costoeficaces y de más éxito. Si se mejora la cobertura vacunal mundial, se podrá evitar otros 1,5 millones de muertes.” [3]
“Durante el siglo XX la vacunación ha sido una de las medidas de mayor impacto en salud pública, ya que con su administración se ha conseguido disminuir la carga de enfermedad y la mortalidad por enfermedades infecciosas en la infancia. Con excepción del acceso al agua potable, no ha habido otra medida preventiva o terapéutica, ni siquiera los antibióticos, que haya tenido mayor efecto en la reducción de la mortalidad de la población de todo el mundo.” [4]
“Las vacunas pueden salvar la vida de su hijo. Debido a los avances en la ciencia médica, su hijo puede estar protegido contra más enfermedades que nunca. Algunas enfermedades que una vez lesionaron o mataron a miles de niños, se han eliminado completamente y otras están cerca de la extinción, principalmente debido a vacunas seguras y eficaces.” [5]
Como decíamos, el problema con este tipo de afirmaciones es que no se corresponden con la evidencia, y se puede probar muy fácilmente que para la inmensa mayoría de enfermedades prevenibles la vacunación tuvo un impacto escaso o nulo en la disminución de la mortalidad. Basándome en lo que recoge un análisis de la sanidad durante el siglo XX en España, un trabajo de investigación aprobado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud “Carlos III” (99/0208) (Proyecto n.º SBPY 1059/99) [1] en el que se incluyen la morbimortalidad de las diferentes enfermedades que azotaron el país durante el siglo pasado y apoyándome en literatura biomédica diversa, voy a intentar resumir la situación de la mortalidad por enfermedades que se consideran prevenibles total o parcialmente con la vacunación. El orden dependerá de la mortalidad provocada a principios de siglo, de mayor mortalidad a menor.
Diarreas y enteritis.
La causa más importante de mortalidad infantil, especialmente en menores de 2 años, a principios de siglo XX, el año 1900 mató nada menos que a 75.080 personas, de los cuales más de la mitad
eran niños menores de 2 años [1] (Gráfico 4 ). En 1997 el número de muertes era de 216, lo cual implica una reducción de más del 99%, al año siguiente no se registraron muertes. [1] No tuvimos una vacuna contra algún tipo de enfermedad infecciosa digestiva hasta principios del siglo XXI, la vacuna contra el rotavirus. [6]
Tuberculosis.
En 1900 las muertes por tuberculosis ascendían a 36.566; para 1964 teníamos una reducción de la mortalidad del 84% (ver Gráficos 5 y 6). [1]
El año siguiente se empezó a aplicar la vacuna BGC de forma generalizada. Aún hoy en día, la eficacia de la vacuna se encuentra en discusión, considerándose que la protección que ofrece es insuficiente (ver Gráfico 7).
En el documento del ISCIII al que me refiero como principal en este análisis, se asocia la disminución de la enfermedad a los antibióticos. [1][19][20][21].
Gripe.
La mortalidad a principios de siglo era muy alta (17.154 muertos en 1900). Como en los otros casos, la mortalidad fue bajando paulatinamente, salvo por la desastrosa pandemia de 1918 que provocó sólo en ese año casi 150.000 muertos. [1] La primera vacuna fue en 1945, que se consideró de muy baja eficacia debido a la variedad de cepas de este virus que no se contemplaron [7][8], no fue hasta 1998 que se empezó la reformulación anual de la vacuna tomando las cepas del hemisferio sur. [9] Ese año la mortalidad ya había caído más de un 97% respecto a 1900. [1] (Gráfico 8).
Sarampión.
Se cobró la vida de 12.010 personas en 1900. La mortalidad fue descendiendo progresivamente. En 1977 hubo 49 muertes, esto significa una reducción de más del 99% de la mortalidad antes de la vacuna, que se implantó al año siguiente. Si consideramos la primera vacuna la de 1968 (que recordemos se eliminó porque se descubrió no eficaz) el descenso es también de más del 99% [1][2] (ver Gráfico 9).
Fiebre tifoidea.
Provocó gran mortalidad a principios de siglo (11.426 muertes el 1900). Los casos de muerte fueron disminuyendo paulatinamente, con dos grandes brotes (1918 y 1939), se asocia el descenso al antibiótico cloromicetina, no a la vacuna (Gráfico 10). [1]
De hecho, si revisamos el gráfico de morbilidad (casos) junto con el de la vacuna, se observa una relación positiva entre el aumento de casos y la tasa de vacunación, lo contrario a lo esperable (Gráfico 11). [1]
Difteria.
A principios de siglo llegó a provocar más de 8000 muertes, la mortalidad fue bajando cada año (salvo un repunte en 1912) y el año 1930 había disminuido a algo más de 1000. Durante la guerra civil aumentaron mucho los casos pero volvieron a bajar con la misma Intensidad tras el conflicto. [1] (Gráfico 12).
En España, la vacunación frente a difteria se introdujo en 1945 con bajas coberturas de vacunación; en 1965 se realizaron campañas de vacunación infantil con vacuna frente a difteria, tétanos y tos ferina (DTP) que alcanzaron coberturas del 70% (Gráfico 13). [1][49] Esto significa que previamente a la vacunación generalizada, la mortalidad había caído más de un 99%. [1]
Sería interesante comentar un poco más sobre la historia de esta enfermedad para poder entender que ni siquiera la bajada de morbilidad puede asociarse a la vacuna. La objeción se debe principalmente a la dificultad diagnóstica de la dolencia: hasta el 1949 no se desarrolló una técnica in vitro para detectar la toxigenicidad del bacilo (una característica imprescindible para que se dé difteria): el test de Elek [13], hasta esa fecha la única forma de confirmar un caso era con técnicas in vivo, infectando a un conejillo de indias; debido a lo costoso de la técnica, el diagnóstico era principalmente clínico (es decir, con la observación directa del enfermo, sin realizar pruebas de laboratorio). Pero hay más, el test de Elek presentaba serios problemas de especificidad, y no fue hasta finales de siglo que consiguió optimizarse. [14] Otra técnica que se utiliza actualmente en el diagnóstico es el inmunoensayo, pero no fue hasta finales del siglo XX que se empezaron a usar técnicas con una óptima sensibilidad [15]. Otra prueba usada en el diagnóstico actual es la PCR (reacción en cadena de la polimerasa) la cual se desarrolló en los 90 y está disponible en nuestro país desde principios del siglo XXI [16]. Sabiendo que la clínica de una difteria puede confundirse fácilmente con otras afecciones, tales como el dolor severo de garganta por estreptococos, la angina de Vincent o la fiebre glandular, el hecho de no tener un método específico para detectar los bacilos productores de toxina dificulta de forma grave la interpretación de los datos de morbilidad del siglo XX, pues bajo el nombre de “difteria” teníamos enfermedades de diversa etiología [17]. Por otro lado, es interesante añadir que no sólo el Corynebacterium difteriae produce toxina diftérica, y por tanto causa difteria, también lo hace el Corynebacterium Ulcerans y el Corynebacterium Pseudotuberculosis [18].
Viruela.
Las muertes por viruela en 1900 fueron 6497. En los años 30 ya apenas había mortalidad, pero esta resurgió durante la guerra civil (ver Gráfico 14 y 15). [1]
Podríamos pensar, dado que se vacuna desde antiguo, que la inmunización tuvo algo que ver en la disminución de las epidemias, pero si leemos algunos extractos de una publicación del British Medical Journal que relata una conversación entre dos médicos la época (1928) nos queda bastante claro que hay una parte de la historia que aún no nos habían contado: “La afirmación de Jeanne Lenzer, de que ‘las vacunas contra la viruela y la poliomielitis detuvieron los flagelos mortales de su tiempo’ es una creencia que no está respaldada por evidencia publicada. La vacunación contra la viruela nunca previno la viruela, sino todo lo contrario: causó grandes brotes de la “enfermedad temida” en sus receptores. Remito a Jeanne a la discusión relevante de los médicos en BMJ (14 y 21 de enero) de 1928. El Dr. Parry hizo las siguientes preguntas: ¿Cómo es que la viruela tiene cinco veces más probabilidades de ser fatal en el vacunado que en el no vacunado?
¿Cómo es que, dado que el porcentaje de personas vacunadas ha disminuido de 85 en 1887 a 40 en 1925, el número de personas atacadas con viruela ha disminuido pari passu y la mortalidad de casos ha disminuido progresivamente? Los años de menor vacunación han sido los de menor viruela y menor mortalidad. ¿Cómo es que en algunas de nuestras mejores ciudades vacunadas, por ejemplo Bombay y Calcuta, la viruela es común, mientras que en algunas de nuestras peores ciudades vacunadas, como Leicester, es casi desconocida?
¿Cómo es posible que aproximadamente el 80 por ciento de los casos admitidos en los hospitales de viruela pequeña de la Junta Metropolitana de Asilo hayan sido vacunados mientras que sólo el 20 por ciento no haya sido vacunado?
¿Cómo es que en Alemania, el mejor país vacunado del mundo, hay más muertes [por la viruela] en proporción a la población que en Inglaterra? Por ejemplo, en 1919, 28 muertes en Inglaterra, 707 en Alemania; en 1920, 30 muertes en Inglaterra, 354 en Alemania? En Alemania, en 1919, hubo 5,012 casos de viruela con 6 muertes. ¿Cuál es la explicación?
¿Es posible explicar la menor incidencia y fatalidad de la viruela por los mismos motivos que la menor incidencia y fatalidad de otras fiebres infecciosas, es decir, debido a una mejor higiene y control administrativo?
Los ‘expertos’ comentaron: “Creemos que el Dr. Parry, en su deseo de iluminación, habría sido más prudente no introducir suposiciones de hechos en el marco de sus preguntas.” El comentario editorial también acusó al Dr. Parry de introducir suposiciones de hecho en sus preguntas, si bien fue él quien se refirió a los hechos bien documentados. Hasta el día de hoy, los defensores de la vacunación acusan a quienes se oponen a la vacunación de expresar opiniones indocumentadas mientras que es al revés.
Las reacciones nocivas y la ineficacia de la vacunación contra la viruela motivaron la campaña de “erradicación” de los años setenta. La viruela fue declarada erradicada el 8 de mayo de 1980, se detuvo la vacunación y desaparecieron las epidemias, se detectaron pequeños brotes de viruela blanca, viruela del búfalo, viruela del mono, viruela del camello y nombres similares, mientras que la enfermedad era indistinguible de la viruela. Según Arita y Gromyko (1982. Bull WHO; 60 (4): 367-375), el principal beneficio de la erradicación oficial de la viruela fue que la vacunación podría suspenderse en todos los países. Simplemente, la vacunación contra la viruela se había convertido en una vergüenza.
A principios de 2003, se introdujo la vacunación contra la viruela para segmentos seleccionados de la población de EE. UU. Muchos receptores desarrollaron eventos cardíacos graves (MMWR; 28 de marzo de 2002), miopericarditis (JAMA; 289 (24): 3283-3289) muerte cardíaca (MMWR; 16 de octubre de 2003), foliculitis focal y generalizada (JAMA; 289 (24): 3290 – 3294) y otros problemas graves. La explicación ofrecida fue un estado inmunológico deficiente en la población general, agravada por la medicación inmunosupresora. La vacunación tuvo que ser abandonada.” [19]
Tos ferina.
También llamada coqueluche o pertussis. Las muertes atribuidas a esta enfermedad ascienden a 4750 en 1900. La mortalidad no paró de descender, con algunos picos poco pronunciados, y previamente a la aplicación de vacuna masiva, en 1965, la mortalidad había caído aproximadamente el 99% (Gráfico 16). [1]
Tétanos.
En 1901 provocó 882 muertes. Como en la mayoría de enfermedades, la mortalidad fue descendiendo paulatinamente. Este es uno de los pocos casos que la mortalidad no descendió casi completamente antes de la vacuna generalizada, el descenso llegó al 67% antes de la implementación de la vacuna DTP (triple bacteriana) (Gráfico 17) [1]. De todos modos la contribución de la vacuna a esa mortalidad restante es cuestionable, teniendo en cuenta la cantidad de casos que podemos encontrar en la literatura en la que la presencia de la enfermedades en personas con una cantidad de anticuerpos considerados protectores [20] [21][22][23][24][25][26][27]. Tengamos en cuenta que el Clostridium tetani es una bacteria anaeróbica obligada (muere en contacto con el oxígeno) [28] razón por la cual no puede florecer en una herida sangrante o superficial, la herida deberá ser profunda y estar localizada en tejidos poco
vascularizados o necrosados. El conocimiento respecto a los efectos de la inmunización son limitados e indirectos, teniendo en cuenta que nunca se realizó un ensayo de vacunas con el toxoide tetánico [29].
Infección miningocícica.
La infección por Neisseria meningitidis (meningococo) provocó pocas muertes a principios de siglo (196 en 1900), aumentando de forma preocupante hacia finales de la década de los 70
(549 muertes en 1978). A finales de siglo las muertes por meningococo vuelven a reducirse de forma considerable (ver Gráfico 18). [1]
La primera vacuna para el meningococo (serotipo C, el segundo más prevalente) se implantó finales de siglo XX, la conjugada en el 2002 [2] y el descenso de los casos de los últimos años tiene un patrón casi idéntico al del serotipo B, para el que no tenemos vacuna generalizada y la que hay está en las farmacias desde 2015 (Bexsero) [30][31] (ver Gráfico 19 ).
Poliomielitis.
De esta enfermedad no tenemos datos hasta 1931 (161 muertes ese año). Es la única enfermedad infecciosa que al echar un vistazo a los gráficos podemos decir que sí se ve una vinculación clara y destacada
entre la vacuna y el descenso de mortalidad (ver Gráfico 20 y 21). [1]
La cuestión más importante acerca de esta vinculación es fundamentalmente semántica, es decir, la enfermedad se redefinió, restringiéndose los criterios diagnósticos tras la introducción de la vacuna de Salk [32].
Es importante remarcar que lo que preocupa no es el virus, que en alrededor del 95% de infectados es completamente asintomático (en el 1% provoca una meningitis que generalmente remite sin secuelas en pocos días
y sólo en muy pocos casos, menos del 1%, se asocia al clásico síndrome paralizante [33]), lo que nos alarma realmente es la parálisis infantil, la mielitis flácida aguda o parálisis flácida aguda (PFA). Se sabe que existen
diversas causas que pueden producir una PFA, entre ellas varios enterovirus. [34] De hecho, las parálisis infantiles aún persisten en la actualidad, tanto en Europa como en EEUU [38] [39], el año 2016 se notificaron 51 casos en nuestro país [35]. La primera vacuna que se usó en España de forma masiva fue la oral, de la cual se acepta oficialmente que puede provocar parálisis [40][41][42][43]. Por otro lado, se observaron casos de polio paralítica tras algunas inmunizaciones y otros eventos, lo que se conoce por “polio inducida por traumatismo” (por ejemplo, una inyección o una amigdalectomía) [44][45] [46]. ¿Se contabilizaron esos casos como poliomielitis? Probablemente no. Lo que resulta más desconcertante es conocer cómo se realizan las pruebas de laboratorio para determinar la circulación de poliovirus. Primero de todo, la OMS sólo considera poliovirus a los salvajes, no los asociados a la vacuna oral pues son atenuados; estos poliovirus asociados a la vacuna se propagan muy fácilmente, no sólo a los vacunados [36]. Si en el test hay un positivo para un poliovirus y para el virus vacunal del mismo serotipo, la prueba dirige hacia un ensayo de poliovirus derivados de vacuna (VDPV) (ver Tabla 1). [37]
En el ensayo VDPV, que se supone pretende discernir si el virus es atenuado (Sabin) o salvaje, la prueba puede dar negativa para un virus Sabin, por lo tanto tendríamos un resultado NSL (Non-Sabin Like) y asumiríamos que el
poliovirus es salvaje, o positiva, resultado SL (Sabin Like), y en este caso descartaríamos la presencia de virus salvaje. ¿Significa esto que en presencia de virus atenuados (vacunales) no podremos nunca encontrar
virus salvajes? ¿Es así como se certifica a una zona como “libre de polio”? [37]
Hepatítis víricas.
Se dispone de pocos datos sobre este tipo de enfermedades, tenemos cifras a partir de mediados de siglo y la mortalidad era baja (51 casos en 1951), aunque hacia la década de los 90 aumentó de
forma considerable [1] (ver Gráfico 22). La vacuna de la hepatitis B empezó de forma generalizada entre el 1992 y el 1996, respecto a la vacuna de la hepatitis A, sólo se incluye en los calendarios de algunas CCAA y desde hace
muy pocos años. [2]
Revisando la mortalidad por hepatitis vírica de los últimos años (datos del INE), vemos que la mortalidad se incrementó considerablemente desde 1992, con un pico en 2004 [47] (ver Gráfico 23).
Podríamos pensar que dicho aumento se debió a serotipos distintos al B, pero viendo un gráfico de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica del periodo 2005/2015 nos damos cuenta que la hepatitis B tiene un aumento
considerable, similar al de las hepatitis víricas en conjunto, pero con un pico hacia el 2007 (ver Gráfico 24). [48]
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Referencias.
[1] Análisis de la sanidad en España a lo largo del siglo XX. Ministerio de sanidad y consumo. Instituto de salud Carlos III. http://gesdoc.isciii.es/gesdoccontroller?action=download&id=19/10/2012-3c0cfd4ca3
[2] Calendarios de vacunación en España https://vacunasaep.org/documentos/manual/cap-7
[3] 10 datos sobre inmunización https://www.who.int/features/factfiles/immunization/es/
[4] Historia de las vacunas http://proyectoavatar.enfermeriacomunitaria.org/vacunas/historia-de-las-vacunas
[5] Oficina de Enfermedades Infecciosas y Políticas de VIH / SIDA (OIDP) de EEUU: Cinco razones importantes para vacunar a su hijo https://www.vaccines.gov/getting/for_parents/five_reasons
[6] Historia de las vacunas: Rotavirus https://www.historyofvaccines.org/index.php/es/contenido/articulos/rotavirus
[7] Cronología histórica de la influenza https://espanol.cdc.gov/enes/flu/pandemic-resources/pandemic-timeline-1930-and-beyond.htm
[8] Vacunación frente a la gripe estacional en las personas mayores. Evaluación de la vacuna tetravalente. https://www.elsevier.es/es-revista-revista-espanola-geriatria-gerontologia-124-articulovacunacion-frente-gripe-estacional-las-0211139X18305912 (Doc https://www.segg.es/media/descargas/Documento-vacuna-tetravalente.pdf)
[9] Reformulaciones históricas anuales de la vacuna antigripal. https://en.wikipedia.org/wiki/Historical_annual_reformulations_of_the_influenza_vaccine
[10]¿Qué hemos aprendido sobre la vacunación con BCG en los últimos 20 años? https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5601272/
[11] ¿Por qué todavía no tenemos una vacuna eficaz contra la tuberculosis? https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4950406/
[12] Disminución de la eficacia de la vacuna de Bacille Calmette-Guérin contra la tuberculosis pulmonar: una consecuencia del aumento de la supresión inmunológica por los antioxidantes microbianos https://academic.oup.com/cid/article/51/2/177/302307
[13] La prueba de virulencia en placa para la difteria. Stephen D. Elek https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1023322/
[14] Test Elek modificado para la detección de corinebacterias toxigénicas en el diagnóstico de laboratorio https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC229610/
[15] Los anticuerpos y su papel como herramientas analíticas en los ensayos inmunoenzimáticos http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0375-07602010000200001
[16] Técnicas de investigación simplificadas: reacción en cadena de la polimerasa (PCR) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4102308/
[17] Aproximaciones actuales al diagnóstico de laboratorio de la difteria https://academic.oup.com/jid/article/181/Supplement_1/S138/838456
[18] Guía de laboratorio para el diagnóstico de Infecciones causadas por Corynebacterium diphtheriae y C. ulcerans https://pdfs.semanticscholar.org/5dbc/
f0d740eedc7212ba6fd50aa11d3d68a4e37b.pdf [19] La creencia y no la ciencia están detrás de las vacunas de viruela y polio https://www.bmj.com/content/345/bmj.e7856/rr/620395
[20] Tétanos grave en pacientes inmunizados con altos títulos de anti-tétanos. http://europepmc.org/abstract/med/1565228
[21] Tétanos generalizado a pesar de la vacunación y un nivel protector de anticuerpos antitetánicos. https://www.amjmedsci.com/article/S0002-9629(15)31700-6/fulltext
[22] Un caso de tétanos clínico en un paciente con nivel de anticuerpos antitetánico protector. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17269536
[23] La inmunización no descarta el tétanos http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1127160/
[24] Tétanos en un paciente inmunizado http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1116846/
[25] Tétanos fatal en un toxicómano con anticuerpos antitetánicos protectores. (nótese que la ironía de usar las comillas es de los autores) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10699520
[26] Tétanos clínico a pesar de un nivel ‘protector’ de anticuerpos neutralizantes de toxina (nótese que las comillas son de los autores) http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=403133
[27] Un caso inesperado de tétanos. https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(16)00075-X/fulltext
[28] Clostridium tetani (Tétanos) http://www.antimicrobe.org/b100.asp
[29] La eficacia del toxoide nunca se ha estudiado en un ensayo de vacunas. https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/tetanus.html
[30] Anuncio de la llegada de Bexsero a las farmacias. 29 de mayo de 2015 https://vacunasaep.org/profesionales/noticias/anuncio-de-la-llegada-de-bexsero-las-farmaciasreaccion-
del-cav-aep [31] Enfermedad meningocócica en España, temporada 2015/2016 http://revista.isciii.es/index.php/bes/article/download/1042/1274
[32] El estado actual de las vacunas contra la polio. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13857182/
[33] Poliomielitis: Hechos históricos, epidemiología y desafíos actuales en la erradicación https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC421[] 2416/
[34] Enterovirus identificados en los casos de Parálisis Flácida Aguda notificados al Sistema de Vigilancia de PFA y a la Vigilancia de Enterovirus. Agencia Española de Pediatría https://www.aepap.org/sites/default/files/noticia/archivos-adjuntos/enterovirus_en_casos_de_pfa._ccaes_19.mayo.2016.pdf
[35] Resultados de la vigilancia de la parálisis flácida aguda y vigilancia de enterovirus, España año 2016 http://revista.isciii.es/index.php/bes/article/view/1057/1297
[36] Poliomelitis, Agencia Española de Pediatría https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/poliomielielitis.pdf
[37] Diagnóstico de poliovirus ITD rRT-PCR Protocolo y Experimentos http://www.wpro.who.int/immunization/meetings/2012/polio_rtpcr_training_2012_meeting_report_annex5.pdf
[38] Brotes de mielitis flácida aguda en los EE. UU. https://www.bmj.com/content/363/bmj.k5246
[39] Aumento de la mielitis fláccida aguda – Estados Unidos, 2018 https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/67/wr/mm6745e1.htm
[40] Perspectiva de un país en desarrollo sobre la poliomielitis paralítica asociada a la vacuna. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/15106301/?i=2&from=/12931339/related
[41] Poliomielitis paralítica asociada a la vacuna en la Federación de Rusia en 1998-2014. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/30201507/?i=9&from=poliovirus%20isolation
[42] Actualización sobre los poliovirus derivados de la vacuna – En todo el mundo, enero de 2017-junio de 2018. Jorba J, et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/30359342/?i=7&from=poliovirus%20isolation
[43] Erradicación de la poliomielitis: la paradoja de la Vacuna Oral de la Polio (VOP). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/12931339/?i=5&from=/1766724/related
[44] La provocación de la poliomielitis: resolver un misterio con la ayuda de la historia. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)61251-4/fulltext
[45] Riesgos de equilibrio: las inoculaciones infantiles y la respuesta de Estados Unidos a la provocación de la poliomielitis paralítica https://academic.oup.com/shm/article-abstract/26/4/759/1632296
[46] Mecanismo de la poliomielitis provocada por lesiones. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC110068/
[47] Estadística de Defunciones según la Causa de Muerte, 005 Hepatitis vírica (1995-2017) http://www.ine.es/jaxiT3/Datos.htm?t=7947
[48] Una visión general de la hepatitis B http://revista.isciii.es/index.php/bes/article/view/977/1196
[49] Protocolos de las enfermedades de declaración obligatoria. Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud http://www.isciii.es/ISCIII/es/contenidos/fd-servicios-cientifico-tecnicos/fd-vigilancias-alertas/
PROTOCOLOS_RENAVE.pdf